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COX-2在结直肠癌中表达的临床意义

发布时间:2021-10-13 16:20:30



导语:


结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,我国结直肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,COX-2不仅能够辅助判断结直肠癌的分期、分型以及评估患者的预后,而且还可作为联合治疗的结果的有用生物标志物。



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COX-2 

环氧化物酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)是前列腺合成限速酶,基因位于人类的1q25.2-q25.3染色体上,称为PTGS2,在合成重要的生物激素:前列腺素(prostaglandins,PGs)中起关键作用,如PGE2,PGF2α和血栓素等。
COX-2 在正常组织中几乎不表达,但在大多数类型的癌症组织中均显著表达,包括肺癌,胃肠癌,乳腺癌,头颈癌,肝细胞癌等,COX-2的过度表达可促进细胞的进一步癌变、增加癌症的复发率、降低患者的存活率,并能够通过产生过量的PGs来介导肿瘤细胞对治疗产生抗性。


COX-2在结直肠癌表达的诊断及预后价值

结直肠癌是导致癌症相关死亡的主要原因之一,该病患者的5年生存率一般不超过 20 %,为此需要有效与特异的生物标志物以判断结直肠癌的分期、分型以及评估患者的预后。
Benelli R等人的研究发现,COX-2过表达肿瘤的百分比在结直肠腺癌、非锯齿状腺瘤、锯齿状息肉和增生性息肉中分别为85%、60%、25%和13%。在癌前病变中,结肠直肠上皮细胞通常不表达COX-2蛋白,而随着进展,它们逐渐呈阳性(如图1所示)。说明,COX-2的表达可能参与结直肠癌的发生和发展。

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图 1. COX--2在结直肠癌进展中的表达

M、 粘膜;MM,粘膜肌层;粘膜下层;ML,肌层;S、 浆膜;淋巴结。COX-2阳性区域/细胞以红色突出显示。


Echizen K及孙鹏等人的研究表明COX-2主要通过微环境参与结直肠癌的发生发展:在肿瘤形成的早期,COX-2/PGE2通路的激活诱导了炎症微环境的产生,随后基质中的炎症反应诱导肿瘤细胞中的TNF-α 信号传导,并使得 NOX1/ ROS 信号传导途径在下游被激活,进一步使肿瘤发生向不可逆方向发展。
此外,在结直肠癌细胞中,过表达的 COX-2 可增加血管生长因子的产生,刺激内皮细胞迁移穿过胶原基质,形成毛细血管样网络,并通过降低 Bcl-2 基因的表达,抑制细胞色素C途径,减少细胞凋亡,通过刺激 EMT 过程从而增加癌细胞侵袭性和转移性,因此COX-2的过表达与结直肠癌的发生、发展及转移有关。
马家池等人的研究纳入了115例结直肠癌患者,采用免疫组化法检测COX-2的表达水平,发现COX-2在结肠癌组织中的表达率高于正常结肠组织(p<0.05),在分化程度高的癌组织中的表达均低于分化低者,发生淋巴转移情况时,COX-2呈高表达状态,肿瘤分期越晚,COX-2阳性表达率则越高,并且COX-2的表达与患者的年龄、性别、病灶大小和肝脏转移情况均无关(均P>0.05),对患者术后的5年生存情况随访数据显示:COX-2阴性患者的累积生存率为63.6%,阳性患者的累积生存率为37.8%,可见,COX-2在结直肠癌组织中的表达可作为TNM分期以及预后评估中的指标。
Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院肿瘤病理学系Keisuke Kosumi等人利用COX比例风险回归模型研究了1708例从Ⅰ-Ⅳ期的结直肠癌患者,用免疫组化方法评估COX-2的表达状态,发现COX-2的表达和 患者BRAF 突变状态之间在统计学上存在显着的相互作用关系:COX-2呈高表达的BRAF 突变患者生存率较COX-2阴性患者低,并且随着COX-2表达的增高,存活率呈下降趋势(多变量 HR=2.44,95%置信区间:1.39--4.28),但在BRAF野生型对照组中则无此现象(多变量 HR=0.82,95%置信区间:0.65--1.04),表明,在BRAF突变的结直肠癌患者中,肿瘤COX-2表达状态是预后预测的有效标志物。


COX-2表达可作为免疫治疗的生物标志物

在肿瘤微环境(tumor microenviroment,TME)中,COX-2衍生的PGE2能够以多种方式帮助TME从抗肿瘤反应向免疫抑制反应转化,成为癌细胞免疫逃逸的帮凶,因此,COX-2抑制剂和ICIs的组合是潜在的免疫治疗选择,这在Zelenay S等人的实验中得到验证,与单独使用抗PD-1抗体相比,COX-2抑制剂(包括NSAIDs 药物及特异性 COX-2 抑制剂)与抗PD-1抗体的组合可以更好地促进肿瘤消退,而在此过程中,COX-2表达水平是预测、预后免疫治疗效果的有效标志物。



迈新相关抗体



抗体名称

产品编号

克隆号

阳性部位

COX-2

RMA-0549

SP21

胞质/胞膜


参考文献:

[1]Benelli R, R Venè, Ferrari N. Prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (cyclooxygenase-2), a complex target for colorectal cancer prevention and therapy[J]. Translational Research the Journal of Laboratory & Clinical Medicine, 2018:S1931524418300033.

[2]Echizen K , Oshima H , Nakayama M , et al. The inflammatory microenvironment that promotes gastroin-testinal cancer development and invasion.[J]. Advances in Biological Regulation, 2018:S2212492618300721

[3]孙鹏, 权继传, 关旭,等. 环氧合酶-2与结直肠癌的关系及以其为靶点的治疗进展[J]. 肿瘤学杂志, 2019(12):1031-1036.

[4]马家驰,赵晓丹,亓建波,等.前列腺素E2和环氧化酶2在结直肠癌组织中的表达及其临床意义[J].中华普通外科杂志,2018,33(04):322-325.

[5]Kosumi K, Hamada T, Zhang S, et al.Prognostic association of PTGS2 (COX-2) over-expression according to BRAF mutation status in colorectal cancer: Results from two prospective cohorts and CALGB 89803 (Alliance) trial. Eur J Cancer. 2019 Apr:111:82-93. 

[6]Pu D, Yin L, Huang L, et al. Cyclooxygenase-2 Inhibitor: A Potential Combination Strategy With Immunotherapy in Cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11:637504.