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Inhibin α 在卵巢透明细胞癌中表达的作用

发布时间:2021-10-27 11:07:46



导语:


Inhibin α (抑制素 α)主要用于性索间质肿瘤的诊断。由日本大阪大学医学研究生院的Shinya Kusumoto教授等人发表于《Cancer Medicine》的最新的研究(DOI:10.1002/cam4.3801)发现Inhibin α在卵巢透明细胞癌(Ovarian clear cell carcinoma,OCCC)不成熟的细胞亚群中表达,可作为OCCC不成熟细胞的生物标志物,同时也是OCCC的一个独立不良预后指标。本文对该文章病理检测分析部分内容做如下编译解读,希望对各位老师的日常诊断工作有所参考和借鉴。


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OCCC是一种发病率与种族相关的疾病,亚洲人的发病率显著高于白种人和黑种人,其恶性程度高,转移性强,预后差,尤其是在中晚期。研究表明,OCCC的转移与具有不成熟和休眠特征的肿瘤细胞亚群密切相关,但目前还没有生物标志物能够有效地反映OCCC中的这种亚群,因此,开发新的生物标志物显的尤为重要。

Inhibin α 是一种糖蛋白类激酶,属于转移生长因子βTGF-β)超家族成员,表达于卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞、睾丸支持和间质细胞、乳腺导管和腺泡上皮细胞等,主要用于性索间质肿瘤的诊断。但其在OCCC中的确切作用尚未见报道。因此,Shinya Kusumoto等人纳入了2006-2017年间在大阪大学医院接受手术的99例患者,对Inhibin α 在OCCC中的表达特征及作用进行研究。

结果表明,Inhibin α 在OCCC中肿瘤上皮细胞和基质细胞中均能被检测到,并通过对3D2D培养的细胞比较中发现,Inhibin α 在3D细胞中呈高表达。IHC染色结果均表明几乎所有Inhibin α 阳性细胞的Ki-67均为阴性,在3D细胞中,Inhibin α阳性细胞的比例高于2D培养细胞,Ki-67阳性细胞的比例低于2D培养细胞(如图1所示),提示Inhibin α表达细胞的低增值性特征。进一步的免疫荧光双重染色和免疫印迹实验也证明了Inhibin α表达的OCCC细胞不成熟。

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图1 细胞的Inhibin α和Ki-67抗体染色


为了验证上述结果,该研究对乙醛脱氢酶高和低的OCCC细胞系中进行了Inhibin α的免疫印迹和ALDEFLUOR分析,发现乙醛脱氢酶高浓度人群的Inhibin α水平高于乙醛脱氢酶低浓度人群。在公开的微阵列数据集中,由25名OCCC患者组成的GSE129617中,Inhibin α阳性与干细胞基因(Sox2、Klf4、Oct 3/4)呈正相关,与增殖相关基因MKI67呈负相关,在5例经病理诊断的复发病例中,复发部位Inhibin α的H-评分高于原发部位(如图2所示)。这些数据进一步证明了Inhibin α表达的OCCC细胞呈未分化成熟状态,因此Inhibin α可作为OCCC不成熟细胞亚群的有效生物标志物。

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图2 初发和复发时的OCCC组织切片Inhibin α染色

(采用高(3分)、中(2分)、低(1分)或零(0分)信号强度的OCCC组织进行Inhibin αIHC染色,计算H-评分)


在对Inhibin α表达的OCCC细胞特征进行研究时,发现在公开的微阵列数据集GSE12 9617和GSE29450中,包括10名OCCC患者,Inhibin α与VEGF-A和VEGF-C呈正相关(如图3A所示),并且Inhibin α阳性细胞的VEGF-A和VEGF-C表达高于Inhibin α阴性细胞,这表明Inhibin α表达的OCCC细胞具有高血管生成潜能,可增加转移/复发的概率,进一步的免疫印迹也证实了这一结论。

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图3 Inhibin α 阳性细胞具有较高的血管生成潜能

(A:GSE129617和GSE29450中Inhibin α、VEGF-A和VEGF-C的相关性研究;OCCC组织中Inhibin α、VEGF-A和VEGF-C的IHC代表性图像)


此外,该研究对样本中的69例OCCC患者(Inhibin α阳性35例占比51%,Inhibin α阴性34例占比49%)进行了随访研究,发现与Inhibin α阴性组相比,Inhibin α阳性组患者的OS和DFS显著降低,Inhibin α阳性组和Inhibin α阴性组分别有8例和1例死亡,14例和3例出现进展性疾病。Kaplan–Meier图显示OS和DFS的存活曲线存在实质性的分离(OS:p=0.012,HR=9.06,95%置信区间:1.31–72.56,DFS:p=0.001,HR=6.02,95%置信区间:1.73-20.97,如图4B所示);Cox比例风险模型显示,Inhibin α阳性表达与不良预后成显著正相关(OS:p=0.0086,HR=9.03,95%置信区间:1.63-168.61,DFS:p=0.0011,HR=6.02,95%置信区间:1.95-26.26),即使在调整分期后也是如此。在IPW分析中,调整了混杂因素,一致性指数为0.640,IPW分析和倾向评分表明Inhibin α阳性表达对患者的预后有显著影响:导致预后不良(如图4C所示)。

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图4 对Inhibin α阳性或阴性病例的OS和DFS评估

(A)Inhibin α免疫组织化学典型图像;(B)Kaplan-Meier图;(C)IPW分析图


基于上述研究,发现Inhibin α在OCCC低增殖的细胞中表达,该类细胞具有不成熟的特性和高血管生成潜力,将增加转移/复发的可能性,对复发风险和预后产生重大影响,导致不良预后。这些发现表明,在OCCC中,Inhibin α是不成熟细胞的生物标志物,同时也是预后的一个独立生物标志物,也因此可能成为决定治疗策略的重要新信息。



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抗体名称

产品编号

克隆号

细胞定位

Inhibin α

MAB-0891

MX098

胞质


参考文献:

[1] Kusumoto Shinya,Kurashige Masako,Ohshima Kenji,et al. An immature inhibin-α-expressing subpopulation of ovarian clear cell carcinoma cells is related to an unfavorable prognosis. [J]. Cancer medicine2021,10(5):1485-1500.